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3D打印人体组织:岂止于大,还能移植
在最新一期的《自然-生物技术》上,维克森林大学的研究者宣布,他们对3D生物打印系统进行优化,使得打印出的组织移植到生物体内后能像正常组织一样存活并生长。
频道编辑:editor01 时间:2017-04-05

从世界上第一台商用3D打印机的诞生到现在已经过了30年,随着技术的进步,3D打印机也和人们的生活联系越来越紧密。早期的3D打印机只能够利用塑料作为“墨水”打印零件。而现在,“墨水”的材料早就被大大地扩展了——金属、陶瓷、甚至细胞都可以被注入“墨盒”进行操作。

等等,有什么奇怪的东西混了进来?

3D生物打印机:用细胞当“墨水”

虽然听起来有些耸人听闻,但利用生物细胞进行打印算是3D打印机的奇妙用途之一,也是这个领域中相当有趣的一个分支。再生科学领域的科学家们一直孜孜不倦地尝试利用这一技术创造可供移植的组织乃至器官。


3D生物打印机以生物细胞为主要打印材料。图片来源:Wake Forest Institute for Regenerative Medicine

这个新兴领域时常有好消息传来。2014年,人们成功“打印”出软骨组织;2015年,人们成功“打印”出供医学研究用的肾脏组织。然而,囿于规模、结构和细胞存活时间方面的限制,大部分这样的打印产物只存在于实验室中,而未能真正作为可用的器官进行移植。

不过昨日,在《自然-生物技术》杂志发表的论文[1]中,维克森林大学安东尼·阿塔拉(Anthony Atala)课题组宣布,他们把3D打印出的组织移植到生物体内,并且证明了这些从打印机里诞生的组织能够像正常组织一样存活并生长。


阿塔拉团队用“整合组织-器官打印系统”(Integrated Tissue-Organ Printing System,ITOP)打印的下颌骨(左)和耳廓(右)。图片来源:Wake Forest Institute for Regenerative Medicine

要稳、要大,要能长血管

在设计好模型图纸并开始3D打印之后,细胞会像普通3D打印中的塑料一样,一层一层地“垒”出设定好的形状。但这里面有个问题:细胞可没有塑料那么听话,把它们堆起来不加约束的话,细胞可是会散开的。在生物打印过程中,一种叫做聚己内酯的化合物是解决这一问题关键。它可以发挥支架的作用,承载细胞维持器官或组织的形状。而在数年过后,它会被生物降解,不产生毒性。


细胞附着在聚已内酯上被打印出来。图片来源:Wake Forest Institute for Regenerative Medicine

而器官或组织打印需要面临的另一个问题,在于如何在这些组织的内部设计“空腔”——聚己内酯固然可以使得细胞有序地堆叠在一起,但如果没有内部的空腔,这些细胞便活不了多久。

在正常组织中,血管会交织在器官内部输送养分。可许多打印出来的组织缺乏血管,移植后难以存活到能与移植受体“融为一体”。研究者意识到,如果希望3D打印出来的组织能够长久的存活,留出供血管穿过的空间是极为重要的。

阿塔拉小组的成员利用水凝胶解决了这一问题——这些水凝胶结构能够以固体的形态作为支架的作用,当细胞形成稳定的结构后,它们就会被降解代谢。这样,原先它们存在的位置,就成了可供血管伸展和发育的“空腔”。利用这一思路,原本因营养物质输送问题而受限的打印组织大小问题也得以克服了。

解决了这些问题,阿塔拉小组也就完成了“生物专用”打印机的设计。所需的“墨盒”中填充的“墨水”是细胞、水凝胶和聚己内酯,而正常的打印过程中,这些“墨水”会堆叠成相应组织的样子。


阿塔拉团队“细胞打印机”的工作模式。四个墨盒中容许填充两种细胞、聚己内酯支架和水凝胶。在打印出的成品中,细胞附着于聚己内酯支架生长,而水凝胶会充填在细胞与细胞之间。在水凝胶代谢完成之后,细胞与细胞之间留下空洞,可供血管发育。图片来源:参考文献[1]

那么,这样的系统好不好用呢?

从骨头到肌肉,移植了都能长

就像程序员的“Hello World”一样,测试一个东西的可靠性一般要从简单的东西开始。这一打印机的首个“作品”是维克森林大学再生医学研究院的缩首字母缩写“WFIRM”,在这个作品中,细胞“墨水”是被绿色和红色荧光蛋白标记的细胞。在实验中,研究人员成功得到了相应形状的字母,而这样输出的细胞能够在体外正常生长。这意味着,所有的“材料”都是可用的。


用细胞和水凝胶打印的二维图像。图片来源:参考文献[1]

后续的研究表明,无论是2D还是3D结构,打印出来的部件在体外都能够正常运作。那么,体内呢?利用相同的技术,研究人员利用人羊水干细胞打印出一块圆形的下颌骨,并将它放在裸鼠体内。在五个月后,他们发现,这些人造骨内部形成了和正常骨组织一样的导管结构,证明它具备在体内存活生长的能力。在另一个类似的实验中,他们利用兔软骨细胞打印出了人耳的轮廓,这样的组织置于体内同样能够顺利生长。


打印的骨组织在移植当天(左)和移植五个月后(右)。图片来源:参考文献[1]

能够维持固定的形状,并且能在体内进一步成熟。这是一个好的开始。不过,组织或者器官可不是简单的形状,它们必须还有类似的功能。再往后,阿塔拉研究组利用同样的技术打印了小鼠的肌纤维,并将之移植到小鼠体内。两周后,研究人员发现,这些肌肉在形成完好的肌纤维结构的同时,也具备了相应的神经受体。这些受体能够响应电刺激,并肌纤维发挥功能。可见,这些人造组织不但好看,也是好用的。

对于再生医学来说,能够使用3D打印产品进行治疗是不折不扣的好消息。利用来自受体的细胞培育的组织不具有排异性,3D打印的成本也并不太高。虽然这一技术仍未开始人体试验,但从目前的研究成果来说,这无疑是未来一段时间内最值得期待的技术之一。

(编辑:Calo)

参考文献:

  1. Hyun-Wook Kang, Sang Jin Lee, In Kap Ko, Carlos Kengla, James J Yoo, Anthony Atala. A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nature Biotechnology (2016) doi:10.1038/nbt.3413

文章题图:Wake Forest Institute for Regenerative Medicine

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